Due ingredienti in polvere possono apparire compatibili a vista e tuttavia mostrare interazioni quando vengono sottoposti a un’analisi fisico-chimica. Nello sviluppo di compresse e capsule si possono usare, fra le tecniche di screening, la calorimetria differenziale a scansione (DSC) e l’analisi termogravimetrica (TGA o TG). Misurano segnali differenti e nessuna delle due, presa isolatamente, certifica la stabilità di un integratore nel suo intero periodo di conservazione.
Che cosa osserva la DSC
La DSC registra differenze di flusso termico durante un programma controllato di temperatura. Può evidenziare transizioni di fase, fusione, cristallizzazione, variazioni di capacità termica e altri eventi della matrice. Per interpretare una curva servono il materiale di riferimento, il programma termico, il contenitore, l’atmosfera di prova e la massa del campione.
Una variazione nella posizione o nella forma di un picco, quando si confronta un ingrediente isolato con una miscela, può suggerire un’interazione da indagare. Non prova automaticamente una reazione chimica indesiderata: diluizione, fenomeni fisici, sovrapposizione di segnali o differenze sperimentali possono modificare il termogramma.
Che cosa osserva la TGA
La termogravimetria segue la variazione della massa del campione durante il riscaldamento, il raffreddamento o una permanenza a temperatura controllata. Una perdita di massa può essere dovuta a rilascio di acqua o altri volatili oppure a processi di decomposizione, ma il termogramma, da solo, non identifica sempre quale sostanza sia uscita dal campione.
La TGA e la titolazione Karl Fischer per l’acqua possono quindi fornire informazioni complementari: una perdita di massa termica non è automaticamente tutta acqua. Anche la misura dell’attività dell’acqua risponde a una domanda ancora diversa, relativa alla disponibilità dell’acqua nella matrice e non al segnale termico.
Uno studio originale che combina DSC, TGA e statistica
Rojek e Wesolowski, nel Journal of Thermal Analysis and Calorimetry (pubblicato online nel 2022, fascicolo 2023), studiarono miscele binarie di acetazolamide, principio attivo farmaceutico, con diversi eccipienti. Confrontarono segnali DSC e TGA e testarono analisi statistiche multivariate per supportare l’interpretazione di compatibilità. Esaminarono anche dati di diffrazione a raggi X da polveri, utili per comprendere se il materiale conservasse la propria forma cristallina.
La ricerca chiarisce il vantaggio di incrociare tecniche: una modifica termica sospetta può richiedere ulteriori verifiche strutturali o chimiche. È però uno studio su matrici farmaceutiche specifiche. Non costituisce un elenco di eccipienti ammessi, vietati o necessariamente incompatibili in qualunque formula alimentare.
Il caso del ketoprofene: perché il risultato non si generalizza
Tiţa e colleghi (2011) confrontarono DSC e TG/DTG del ketoprofene con miscele fisiche 1:1 contenenti diversi eccipienti. FT-IR e diffrazione a raggi X furono usate per integrare l’interpretazione. Nel loro modello emersero possibili interazioni del farmaco con alcune sostanze, fra cui polivinilpirrolidone K30 e stearato di magnesio, nelle condizioni sperimentali considerate.
Non sarebbe corretto dedurre da ciò che lo stearato di magnesio sia incompatibile con qualsiasi integratore. La compatibilità dipende dalla coppia di sostanze, dal rapporto fra gli ingredienti, dalla forma fisica, dall’umidità, dalla temperatura e dalla cinetica di eventuali reazioni. Per analisi di identità chimica, separatamente, la spettroscopia FTIR-ATR delle materie prime presenta capacità e limiti differenti rispetto a DSC e TGA.
Il limite fondamentale: il riscaldamento accelerato non è lo scaffale
Una curva ottenuta riscaldando il campione a temperature elevate non riproduce automaticamente mesi di permanenza in un flacone chiuso a temperatura ambiente. Alcune interazioni possono comparire solo a temperature molto alte; altre, lente o dipendenti da umidità e ossigeno, possono non essere evidenti nel breve esperimento termico. I dati sono quindi soprattutto segnali di screening da integrare con prove specifiche di stabilità, analisi del prodotto e osservazione delle unità confezionate.
Il principio vale anche per le formule botaniche: un estratto è spesso una matrice complessa, e non ogni picco può essere assegnato a una sola molecola senza conferme analitiche. Nei premix di più ingredienti la complessità aumenta, rendendo importante l’interpretazione prudente dei dati.
Stato solido e struttura: DSC e TGA misurano eventi termici, non direttamente la disposizione cristallina. La diffrazione XRPD delle polveri può offrire una prova complementare per distinguere fasi cristalline e amorfe, con adeguati riferimenti e limiti analitici.
Come impostare una valutazione utile per lo sviluppo
- Definire il quesito: si cerca una possibile incompatibilità, perdita di acqua, trasformazione fisica o rischio di degradazione?
- Confrontare ingredienti e miscele: prevedere controlli delle materie prime separatamente e proporzioni pertinenti alla formulazione da studiare.
- Documentare le condizioni: velocità di riscaldamento, atmosfera, massa, preparazione e numero di repliche.
- Verificare le anomalie: considerare FTIR, diffrazione, cromatografia e altre analisi appropriate, senza interpretare automaticamente uno spostamento di picco come reazione.
- Confermare sul prodotto reale: lotti pilota, confezionamento e valutazioni di stabilità servono a rispondere alla domanda industriale. Vedi come impostare un lotto pilota di integratori.
Domande frequenti
DSC e TGA sono la stessa prova?
No. La prima segue differenze di flusso termico e transizioni; la seconda segue variazioni di massa. Sono tecniche complementari.
Se scompare un picco DSC, la formula è pericolosa?
Non si può concludere questo da un solo segnale. Occorre distinguere diluizione, trasformazioni fisiche e possibili reazioni con analisi di conferma.
Una prova termica sostituisce lo studio di stabilità?
No. È uno strumento di sviluppo e screening, non una dimostrazione universale della conservabilità nelle reali condizioni del prodotto.
Un approfondimento distinto: le curve DSC possono aiutare a riconoscere una transizione termica, ma l’interpretazione richiede di conoscere lo stato amorfo, la presenza di acqua e la mobilità molecolare. Leggi che cos’è la temperatura di transizione vetrosa Tg nelle polveri e perché non equivale automaticamente a fusione o formazione di grumi.
Fonti sperimentali originali
- Rojek B, Wesolowski M: combined DSC and TGA for the assessment of drug substance–excipient compatibility, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry (2023).
- Tiţa B e coll. (2011): DSC/TG del ketoprofene con eccipienti e tecniche di conferma FTIR/XRPD.
- Studio sperimentale su compatibilità di miscele fisiche mediante DSC e TGA.
Approfondimento tecnico-divulgativo. Gli esempi farmacologici non descrivono una formulazione Noebis e non rendono automaticamente applicabili agli integratori regole o risultati di un medicinale. Non attribuiamo a Noebis specifica strumentazione DSC/TGA.
